Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Киценко Е.А.,* Варламова Е.Ю.,

Иноземцева М.В., Шафоростова И.И., Семенова Е.А., Надинская М.Ю.**, Ивашкин В.Т.**

Гематологический научный центр РАМН

Отделение портальной гипертензии РНЦХ РАМН*

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова**, Москва

Резюме

Характерными осложнениями хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ) являются микроциркуляторные расстройства и тромбозы различных локализаций. Тромбозы в системе воротной вены приводят к развитию синдрома внепеченочной портальной гипертензии, который у больных ХМПЗ зачастую характеризуется стиранием гематологической картины ХМПЗ вследствие развития спленомегалии и усиленного депонирования и деструкции клеток крови увеличенной селезенкой. Данное обстоятельство затрудняет диагностику ХМПЗ и препятствует своевременному назначению цитоcтатической терапии. В статье приводится описание клинического случая, демонстрирующего объективные трудности и субъективные ошибки в оценке клинической картины у больной с сублейкемическим миелозом и тромбозом портальной системы. Приведенный случай демонстрирует также практическую ценность всестороннего обследования, позволяющего выявить скрытые дефекты метаболизма или иммунной системы (в данном случае – полный селективный дефицит IgA), участвующие в патогенезе основных клинических проявлений заболевания или влияющие на тактику ведения больных.

Синдром внепеченочной портальной гипертензии и хронической абдоминальной ишемии у больного с сублейкемическим миелозом и врожденным иммунодефицитом.

Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Варламова Е.Ю., Киценко Е.А.*, Иноземцева М.В., Шафоростова И.И., Семенова Е.А., Надинская М.Ю.**, Ивашкин В.Т.**

Гематологический научный центр РАМН

Отделение портальной гипертензии РНЦХ РАМН*

Клиника пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова**

Москва

Термин «Хронические миелопролиферативные заболевания» (ХМПЗ) объединяет три нозологические единицы – сублейкемический миелоз, эритремия и тромбоцитемия (синоним –хронический мегакариоцитарный лейкоз), морфологическую основу которых составляет миелоидная метаплазия костного мозга с аномальной гиперпродукцией клеток 1, 2 или 3 ростков миелопоэза. Морфологическая картина костного мозга не имеет принципиальных отличий и в большинстве случаев не позволяет провести уверенную дифференциальную диагностику этих заболеваний без учета картины крови и клинических данных. Гипертромбоцитоз и выраженная дисплазия мегакариоцитарного ростка, характерные для тромбоцитемии, часто наблюдаются при сублейкемическом миелозе и эритремии, что определяет высокую частоту сосудистых осложнений, драматически обрывающих жизнь больных ХМПЗ. В отсутствии сосудистых катастроф эти заболевания имеют многолетнее благоприятное течение и продолжительность жизни больных приближается к популяционной (1,4).

В основе сосудистых осложнений ХМПЗ лежит значительное увеличение числа циркулирующих клеток крови, нарушение функции тромбоцитов, активация эндотелия и ухудшение реологических свойств крови, что клинически проявляется микроциркуляторными расстройствами или тромбозами сосудов различного калибра. Наиболее часто встречаются микроциркуляторные сосудистые осложнения в виде эритромелалгий, стенокардии, ишемии головного мозга. В числе тромботических осложнений наиболее характерны поражения коронарных артерий и сосудов нижних конечностей, однако возможны тромбозы любых локализаций, протекающие остро и тяжело или с маловыразительной симптоматикой (1,3,4).

Тромбозы в системе воротной вены приводят к развитию синдрома внепеченочной портальной гипертензии, который у больных ХМПЗ зачастую характеризуется1)отсутствием острых проявлений тромбоза в анамнезе и 2) стиранием гематологической картины ХМПЗ вследствие развития спленомегалии и усиленного депонирования и деструкции клеток крови увеличенной селезенкой. Данное обстоятельство затрудняет диагностику ХМПЗ и препятствует своевременному назначению циторедуктивной терапии.

В качестве иллюстрации объективных трудностей диагностики ХМПЗ и примера нетипичных проявлений сосудистых осложнений приводим описание клинического случая.

Больная Г., 1960 г.рождения. В возрасте 36 лет впервые отметила появление постоянных тянущих и ноющих болей в эпигастрии с иррадиацией в спину и поясницу, усиливающихся после приема пищи и купирующихся приемом анальгетиков и спазмолитиков. Неоднократно находилась на обследовании и лечении в различных терапевтических стационарах г. Москвы с диагнозами: хронический гастродуоденит, хронический колит, хронический панкреатит. Получала симптоматическую терапию без существенного эффекта. За 4 года потеряла в весе около 20кг.

В феврале 2001г. У больной развился приступ сильных болей в животе, сопровождавшихся тошнотой и рвотой. Была госпитализирована по экстренным показаниям в хирургическое отделение ГКБ №31, где диагноз острого живота был снят, однако при УЗИ впервые выявлены 1)гепато-и спленомегалия, 2)множественные тромбозы в системе воротной вены, 3)практически полное отсутствие кровотока в воротной, селезеночной и верхней брыжеечной венах, 4)множественные порто-кавальные и сплено-ренальные анастомозы.

Дальнейшее углубленное обследование больной в институте хирургии им. А.В. Вишневского позволило выявить критический стеноз чревного ствола брюшной аорты, что было расценено как результат ее атеросклеротического поражения. Был установлен диагноз: стеноз чревного ствола, синдром хронической абдоминальной ишемии, стадия субкомпенсации. Тромбоз воротной вены. Хронический гастродуоденит, хронический колит, хронический панкреатит.

В соответствии с установленным диагнозом в апреле 2001 года больной была выполнена ангиопластика со стентированием чревного ствола. В послеоперационном периоде проводилась терапия антикоагулянтами (гепарин) и дезагрегантами (тромбо-АСС, трентал), на фоне которой состояние больной заметно улучшилось: vменьшилась интенсивность болевого синдрома.

В этот период в анализе крови впервые был выявлен тромбоцитоз (550*109), послуживший основанием для направления больной на консультацию к гематологу. Заключение районного гематолога: «реактивный тромбоцитоз у больной с тромбозами в системе воротной вены; рекомендуется наблюдение и лечение у сосудистых хирургов».

В течение года больная получала терапию дезагрегантами (тромбо-АСС), однако боли в животе постепенно усиливались и требовали ежедневного приема анальгетиков, несмотря на то, что повторные УЗИ демонстрировали проходимость стента в чревном стволе и удовлетворительные показатели гемодинамики. Расхождение клинических и инструментальных данных послужило основанием для госпитализации больной в марте 2002 года в клинику пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М.Сеченова. В результате обследования, проведенного в клинике, была выявлена следующая патология:

-изменения в анализе крови – гипертромбоцитоз 1000*109/л и лейкоцитоз 11*109/л с непостоянным палочкоядерным сдвигом;

-гепато- и спленомегалия;

-тромбозы магистрального ствола и обеих ветвей воротной вены, тромбоз селезеночной и верхнебрыжеечной вен с незначительным кровотоком по этим сосудам;

-функционирующий стент в чревном стволе брюшной аорты (кровоток в нем не изменен);

-множественные порто-кавальные и спленоренальные анастомозы, варикозное расширение вен пищевода III степени;

-очаговое нарушение структуры печени в области 7-8 сегментов правой доли и в левой доле с отсутствием накопления РФП в этих зонах.

Характеристики очагов поражения в печени наиболее соответствовали диагнозу гепатомы, что требовало морфологической верификации диагноза. Однако от проведения биопсии печени в тот момент было решено воздержаться в связи с наличием гипертромбоцитоза и риском развития геморрагических осложнений. Наличие гипертромбоцитоза, гепатоспленомегалии и множественных тромбозов вен портальной системы послужили основанием для предположительного диагноза сублейкемического миелоза. Для дальнейшего обследования и лечения больная была переведена в Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ).

При поступлении в клинику ГНЦ 901.04.02): состояние тяжелое, истощена до степени кахексии (рост 163см, вес 40 кг), постоянный субфебрилитет в вечернее время. Беспокоят постоянные тянущие, ноющие боли в эпигастральной области с иррадиацией в спину и поясницу, усиливающиеся после приема пищи, купирующиеся спазмолитиками и анальгетиками. Периферические лимфатические узлы не увеличены, отеков нет, живот мягкий, слегка болезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает на 3 см, селезнка – на 5 см ниже края реберной дуги, плотная. При пальпации поверхности печени определяется округлое безболезненное образование, проекция которого соответствует очаговму поражению печени, выявленному при УЗИ, КТ и сцинтиграфии (гепатома?).

В анализе крови – гемоглобин 140 г/л, лейкоциты 11,0*109/л с нормальной формулой. В биохимическом анализе крови – небольшое повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз (до 1,5-2 норм), значительное (до 8-9 норм) повышение гамма-глютамилтранспептидазы, при нормальных показателях белково-синтетической функции печени и отрицательных маркерах вирусных гепатитов В и С.

Больной была произведена стернальная пункция и трепанобиопсия костного мозга, результаты которых подтвердили наличие хронического миелопролиферативного заболевания: выявлено наличие хронического миелопролиферативного заболевания: значительное увеличение клеточности костного мозга за счет клеток миелоидного ряда, резкое увеличение числа мегакариоцитов (МГКЦ), которые лежат большими пластами, много крупных форм. Подобная гистологическая картина в сочетании с картиной крови (нейтрофильный лейкоцитоз, гипертромбоцитоз) и клинико0анамнестическими данными позволила верифицировать диагноз сублейкемического миелоза. Диагноз ХМПЗ был также подтвержден результатами культуральных исследований, которые показали спонтанный рост колоний клеток0предшественников миелопэза, выделенных из периферической крови и костного мозга больной.

В качестве находки, осложняющей ведение больной, был обнаружен полный селективный дефицит IgA – одна из наиболее частых форм врожденных иммунодефицитов (частота 0 1:800). Клинические проявления этой формы иммунодефицита варьируют от тяжелых рецидивирующих инфекций желудочно0кишечного и респираторного тракта до полного отсутствия каких-либо симптомов (2). Наличие полного дефицита IgA у нашей больной означало, что в случае геморрагических осложнений (например, в результате диагностической биопсии печени), проведение гемостатической терапии трансфузиями свежезамороженной плазмы будет сопряжено с высоким риском развития анафилактических реакций. В соответствии с этим, было решено воздержаться от проведения больной биопсии печени и в дальнейшем соотносить необходимость инвазивных диагностических процедур с вероятным риском геморрагических и посттрансфузионных осложнений.

Таким образом, в марте-апреле 2002 г. больной был установлен диагноз: сублейкемический миелоз, протекающий с тромбоцитозом. Состояние после множественных тромбозов в портальной системе. Внепеченочная портальная гипертензия: варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода 3 степени. Синдром хронической абдоминальной ишемии. Состояние после установки стента в чревный ствол брюшной аорты (2001г.). Очаговое поражение печени (гепатома?).

С момента диагностики больная получала постоянную цитостатическую терапию гидроксимочевиной (Гидреа 1-2г/сут) в сочетании с дезагрегантами (тромбо-АСС). Цель лечения – нормализация клеточного состава и реологических свойств крови, предотвращение развития повторных тромбозов.

При контрольном обследовании через 24 месяца отмечена выраженная положительная динамика клинических и лабораторных показателей:

 Нормализовался состав периферической крови: гемоглобин 125 г/л, тромбоциты 250*109/л, лейкоциты 5,5*109/л;

 Сократились размеры селезенки (не пальпируется);

 При контрольном УЗИ органов брюшной полости – уменьшение числа порто-кавальных анастомозов, полное восстановление кровотока по воротной вене и ее ветвям, скорость кровотока 0 в пределах нормальных значений (20 см/сек)

 При сцинтиграфии печени 0 заполнение функционирующей тканью двух имевшихся ранее дефектов изображения, что позволило отвергнуть диагноз гепатомы и объяснить указанные очаговые изменения развитием узлов регенерации; функциональные показатели печени – в пределах нормы.

Основной клинической проблемой оставался болевой абдоминальный синдром, интенсивность которого значительно уменьшилась, однако потребность в периодическом приеме анальгетиков сохранялась.

С 2005 г. отмечено нарастание частоты эпизодов и интенсивности болей в животе на фоне стабильных показателей анализа крови: гемоглобин 110 г/л, тромбоциты 33*109/л, лейкоциты 4,5*109/л. Однако при контрольной гастроскопии выявлена отрицательная динамика: варикозное расширение вен пищевода и желудка 3 ст., с картиной выраженной васкулопатии, свидетельствовавшей об угрозе желудочно-кишечного кровотечения. В соответствии с этим, в мае 2005г. больной было проведено оперативное лечение: гастротомия с прошивание варикозно расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка. В виду опасности анафилактических реакций, во время и после оперативного вмешательства больной не проводились заместительные трансфузии компонентов крови. Послеоперационное течение было гладким; в отсроченном периоде наблюдалось значительное уменьшение интенсивности болевого абдоминального синдрома.

В течение следующих двух лет (2005-2007гг.) у пациентки сохранялось состояние клинико-гематологической компенсации на фоне циторедуктивной (гидроксимочевина 0,5-1г/день) и антикоагулянтной (сулодексид, аспирин) терапии. Однако в октябре 2007г. развилось желудочно-кишечное кровотечение, источником которого явились варикозно-расширенные вены кардиального отдела желудка. При экстренной госпитализации временный гемостаз был достигнут с помощью зонда Блэкмора, после чего была проведена повторная операция гастротомии с прошиванием кровоточащих вен кардиального отдела желудка. При интраоперационной ревизии: в брюшной полости – асцит (2 л), печень визуально не изменена, обычного цвета, гладкая, мягкая на ощупь. В послеоперационном периоде длительно сохранялась лихорадка без видимых очагов инфекции, глубокая анемия вследствие дефицита железа. Проведен курс ферротерапии с положительной динамикой в виде роста уровня гемоглобина до 80 г/л. После курса антибактериальной терапии (таваник) уменьшилась выраженность лихорадки, сохранялись периодические подъемы температуры до субфебрильных цифр.

В настоящее время (январь 2009 г.) – срок наблюдения за больной составляет 81 месяцев от момента диагностики сублейкемического миелоза и начала циторедуктивной терапии, 15 месяцев – после повторной гастротомии. Состояние больной стабильное, сохраняется анемия средней степени тяжести, болевой синдром не выражен, потребность в постоянном приеме анальгетиков отсутствует. Показатели лейкоцитов и тромбоцитов стабильные (6,8*109/л и 220*109/л, соответственно). В трепанобиоптате – соотношение жирового и деятельного костного мозга – примерно равное, гранулоцитопоэз представлен преимущественно зрелыми формами; число мегакариоцитов соответствует норме; картина костного мозга соответствует частичной регрессии лейкозного процесса под влиянием терапии.

Сохраняется УЗИ-картина тотального тромбоза портальной системы, небольшой асцит, умеренная спленомегалия (+2 см). получает поддерживающую дозу гидроксимочевины (0,5 г/день) и антикоагулянтную терапию.

Заключение

Диагноз сублейкемического миелоза у больной установлен спустя 5 лет от появления первых клинических симптомов заболевания. В течение этого периода больная неоднократно находилась на обследовании в различных стационарах г.Москвы по поводу упорных абдоминальных болей неясного генеза. В выписках из историй болезни за период с 1999 по 2001 гг. нам не удалось обнаружить сведений о количестве тромбоцитов в анализе крови (все приведенные гемограммы – без подсчета тромбоцитов). Тромбоцитоз обнаружен впервые в 2001г. после диагностики синдрома внепеченочной портальной гипертензии и стентирования чревного ствола брюшной аорты. Однако изменения в анализе крови были неадекватно расценены как «реактивные», что отодвинуло диагностику хронического миелопролиферативного заболевания и начало цитостатической терапии еще на год. Очевидно, что выявление даже умеренного тромбоцитоза у больного с множественными тромбозами в системе воротной вены требует проведения подробного гематологического обследования, цель которого – диагностика миелопролиферативного заболевания или тромбофилии другой природы.

Значительный интерес представляет патогенез тяжелого абдоминального болевого синдрома, который на протяжении первых 3 лет был единственным клиническим проявлением заболевания. Можно предположить, по крайней мере, три механизма упорных болей в брюшной полости:

 Ишемическое повреждение кишечника вследствие микроциркуляторных расстройств, свойственных ХМПЗ (по типу эритромелалгий);

 Развитие портальной гастропатии, еюно- и колонопатии, в основе которой лежат микроциркуляторные расстройства, связанные с портальной гипертензией (5);

 Хроническое воспаление слизистой кишечника, обусловленное дефектом местного IgA-ассоциированного иммунитета вследствие врожденного иммунного дефекта – полного селективного дефицита IgA.

Наконец, важный урок следует из анализа динамики очагового поражения печени, симулировавшего развитие гепатомы. На фоне лечения гидроксимочевиной и нормализации состава крови наблюдалось постепенное восстановление функционирующей ткани печени, что позволило отвергнуть диагноз гепатомы и отнести указанные очаговые изменения к ишемическим повреждениям печени, очагам фиброза и регенерации.

Таким образом, приведенное описание клинического случая демонстрирует:

 Объективные и субъективные трудности диагностики хронического миелопролиферативного заболевания у больной с внепеченочной портальной гипертензией;

 Возможность достижения положительной клинической динамики на фоне цитостатической и антикоагулянтной терапии, а именно: ослабление симптомов портальной гипертензии, регресс микроциркуляторных расстройств и связанного с ними болевого синдрома, регенерация печени с восстановлением ее морфологической структуры и функциональной способности;

 Практическую ценность всестороннего обследования, позволяющего выявить скрытые дефекты (метаболизма или иммунной системы, в данном случае – полный селективный дефицит IgA), участвующие в патогенезе основных клинических проявлений заболевания и/или влияющие на тактику ведения больных.

 

Литература

1. Демидова А.В., Хорошко Н.Д. Сублейкемический миелоз. В кн. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. Москва, Ньюдиамед, 2003, Том 2, с.16-21

2. Фредлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. С.-Петербург; Наука. 2001. с. 124-127

3. Хоффбранд В., Петит Дж. Атлас-справочник Гематология. Москва, Практика. 2007. с.287-298

4. Barosi G. Marchetti M. Myelofibrosis with myeloid Metaplasia: An Update/ASH-03, Educ Program, p. 214-221

5. Kuntz E. and Kuntz H-D. Hepatology, principles and practice // Springer-Verlag. – Berlin, Heidelberg, 2002.-p.825